目前,多達580萬(wàn)美國人患有阿爾茨海默病,這是一種神經(jīng)退行性疾病,與進(jìn)行性認知能力下降有關(guān),包括記憶能力喪失。由-淀粉樣蛋白或其他蛋白質(zhì)組成的蛋白質(zhì)聚集體在阿爾茨海默病患者的大腦中形成。這些β -淀粉樣斑塊似乎是導致該疾病的重要因素。圣裘德兒童研究醫院的科學(xué)家們發(fā)現了一種免疫細胞亞群,它似乎可以減緩β -淀粉樣蛋白斑塊的積累,以及參與這一過(guò)程的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。研究結果發(fā)表在《自然免疫學(xué)》雜志上。

文章一作Jordy Saravia博士說(shuō):“人們通常認為免疫系統參與了對細菌或病毒感染的防御,盡管人們對免疫系統在神經(jīng)退行性疾病中的作用越來(lái)越感興趣,”“我們發(fā)現了一個(gè)重要的免疫細胞通訊軸,它在阿爾茨海默病模型中具有保護作用?!?

小膠質(zhì)細胞是大腦中負責清除-淀粉樣斑塊的免疫細胞。隨著(zhù)阿爾茨海默病的進(jìn)展,小膠質(zhì)細胞可能失去清除這些斑塊的能力,轉而產(chǎn)生可能加速β -淀粉樣斑塊進(jìn)展的炎癥介質(zhì)。研究小組發(fā)現,積累另一種稱(chēng)為CD8+ T細胞的免疫細胞亞型,通過(guò)與小膠質(zhì)細胞相互作用來(lái)減緩這一過(guò)程是必不可少的。反過(guò)來(lái),這種相互作用對限制β -淀粉樣蛋白負擔和保持疾病小鼠模型的記憶能力很重要。

共同第一作者Wei Su博士說(shuō):“我們的論文首次證明了CD8+ T細胞亞群可以保護阿爾茨海默病的小鼠模型,展望未來(lái),我們也許能夠擴展這項工作,找到一種有效的干預神經(jīng)退行性疾病的方法?!?

免疫細胞在阿爾茨海默病中的對立作用

先前的研究已經(jīng)確定了T細胞和其他免疫系統細胞在阿爾茨海默病中的復雜作用。特別是,使用其他實(shí)驗系統的研究小組表明,某些具有炎癥功能的T細胞會(huì )使疾病惡化。然而,St. Jude的科學(xué)家們表明,具有抑制特征的CD8+ T細胞在小鼠模型和阿爾茨海默病患者的大腦中積累,突出了T細胞在這種疾病中起著(zhù)復雜的作用。

通訊作者Chi Hongbo博士說(shuō):“我們發(fā)現CD8+ T細胞可以對阿爾茨海默病的發(fā)病機制起保護作用,盡管也有證據表明它有促進(jìn)作用,我們的研究結果表明,需要更好地了解這些復雜的神經(jīng)免疫相互作用,以改善這種神經(jīng)退行性疾病的治療效果?!?

為了了解T細胞如何延緩阿爾茨海默病模型中的癥狀進(jìn)展,St. Jude小組尋找CD8+ T細胞和小膠質(zhì)細胞之間最豐富的分子相互作用。他們發(fā)現CD8+ T細胞表面的一種蛋白CXCR6與小膠質(zhì)細胞表達的蛋白CXCL16相互作用。

分子握手可以減緩阿爾茨海默病

兩種表面蛋白,CXCR6和CXCL16,本質(zhì)上在兩個(gè)細胞之間進(jìn)行握手,在兩個(gè)方向上進(jìn)行交流。就像人類(lèi)握手的力度可以傳遞信息一樣,這兩種蛋白質(zhì)在各自細胞外的相互作用也可以傳遞信息。

Chi說(shuō):“我們發(fā)現CD8+ T細胞使用CXCR6與來(lái)自小膠質(zhì)細胞的CXCL16相互作用?!薄按送?,CD8+ t細胞在大腦中的積累、定位和功能都受到CXCR6的調節?!?

科學(xué)家們確定了握手是如何發(fā)生的,并延緩了阿爾茨海默病相關(guān)病理的發(fā)作。CD8+ T細胞首先移動(dòng)到小膠質(zhì)細胞旁邊,小膠質(zhì)細胞位于-淀粉樣蛋白斑塊旁邊。然后,CD8+ T細胞使用握手向小膠質(zhì)細胞發(fā)出信號,以停止引起不受控制的炎癥,這反過(guò)來(lái)又減緩了小鼠模型中的斑塊生長(cháng)和癥狀。

當科學(xué)家們刪除CD8+ T細胞蛋白CXCR6的基因時(shí),小鼠出現了更嚴重的阿爾茨海默病相關(guān)癥狀。這種效果的部分原因是沒(méi)有CXCR6的CD8+ T細胞不能在大腦小膠質(zhì)細胞或斑塊附近積聚。這些細胞也沒(méi)有獲得適當的抑制功能。因此,破壞CD8+ T細胞執行握手的能力阻止了它對阿爾茨海默病癥狀的保護作用。

“我們有兩個(gè)主要發(fā)現,”Chi說(shuō)?!捌渲兄皇荂D8+ T細胞在維持大腦穩態(tài)方面的關(guān)鍵作用,從而在阿爾茨海默病中發(fā)揮保護作用?!眱确€態(tài)是保持系統處于相對穩定狀態(tài)的過(guò)程。在這種情況下,CD8+ T細胞試圖限制由小膠質(zhì)細胞功能障礙和阿爾茨海默病相關(guān)斑塊引起的破壞。

Chi繼續說(shuō)道:“另一個(gè)主要發(fā)現是確定了T細胞蛋白CXCR6對CD8+ T細胞在大腦中的積累和功能的核心重要性?!薄拔覀冋娴男枰玫孛枋鲞@些神經(jīng)免疫相互作用。只有了解了這個(gè)基本的生物學(xué),我們才能推進(jìn)這個(gè)領(lǐng)域,找到新的治療方法?!?